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近日，青大附院骨肿瘤科主任岳斌教授团队联合清华大学医学院郑撼球教授团队，针对乳腺癌骨转移定植和进展的分子机制、骨微环境对骨转移癌细胞耐药的作用机制分别开展研究，相关成果相继发表于国际权威期刊Nature Cell Biology（JCR-Q1，2024年影响因子17.3）、Cancer Research（美国癌症研究学会AACR官方期刊，JCR-Q1，2024年影响因子12.5）。青大附院岳斌教授、郑炳鑫主治医师分别为共同通讯作者、共同第一作者。

研究概述

乳腺癌是仅次于肺癌的全球第二大癌症。作为女性最常见的恶性肿瘤，骨转移是晚期乳腺癌转移的常见形式之一，大约在65%-75%的晚期乳腺癌患者中发生，其中17%-37%的患者只发生骨转移。骨转移通常伴有严重的骨痛、骨折，甚至出现危及生命的高血钙，对患者的预后和生存质量影响大。

在乳腺癌分子分型中，激素受体阳性（HR+）的晚期乳腺癌患者发生骨转移的比例最高，然而关于乳腺癌细胞如何在骨微环境中生存和增殖、如何从“休眠”状态转变为“活跃”溶骨性骨转移状态等具体机制尚未明确。与此同时，尽管放疗、化疗和骨保护药物可以缓解骨转移，但骨转移通常可以对这些药物产生耐药性。近年来，多聚ADP核糖聚核糖酶抑制剂（PARP抑制剂）已在临床中用于治疗乳腺癌和卵巢癌，但PARP抑制剂在骨转移中的治疗效果及可能存在的耐药机制，尤其是骨微环境对骨转移癌细胞耐药的影响仍有待探究。

研究结果主要包含两个部分：

1. 通过对骨转移早期定植肿瘤细胞的单细胞RNA-Seq分析及体内筛选，鉴定了淋巴毒素-β（Lymphotoxin-β，LTβ）在促进乳腺癌骨转移定植和进展的关键作用。LTβ与成骨细胞表面的LTβ受体（LTβR）结合，介导肿瘤细胞在骨微环境的定植，并刺激成骨细胞内NF-κB2信号通路激活，进而诱导趋化因子（CCL2和CCL5）的产生，CCL2和CCL5通过反馈招募巨噬细胞并增强破骨细胞分化。该研究结果将有助于肿瘤细胞骨组织的定植，休眠肿瘤细胞重新激活以及溶骨性骨转移的进展。

2. 通过对破骨细胞和前体巨噬细胞以及原位肿瘤与骨转移肿瘤细胞的代谢组分析，发现破骨细胞和发生骨转移的肿瘤细胞均显著上调谷胱甘肽通路。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达升高可帮助细胞内活性氧分子的快速中和，从而帮助骨转移的肿瘤细胞产生更高的PARP抑制剂耐药性。该研究结果证实，通过联合使用抑制破骨细胞活性的药物与PARP抑制剂可能产生协同抑制骨转移进程的效果。

这些研究成果，深入揭示了乳腺癌细胞骨转移定植、生长、耐药的机制，为骨转移患者的治疗提供了新的思路和方案，具有重要的潜在临床指导意义。

近年来，青大附院骨肿瘤科从临床实际出发，针对骨转移癌外科手术及基础研究做了大量工作，先后两篇高水平文章被国际权威杂志Nature子刊Nature Cell Biology、AACR官方期刊Cancer research发表，其中Nature Cell Biology文章被编辑部配发Research Briefing重点介绍和宣传，标志着医院在骨肿瘤领域已跻身国际先进行列。